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李进教授:单中心研究也能被广泛认可单臂试验
千嬴国际中心 2019-08-22 05:03

  理事长、同济大学附属东方医院李进教授以“抗肿瘤药物临床研究的机遇与挑战”为题,针对抗肿瘤药物临床研究的历史机遇、靶向药物研究精准设计、临床研究趋势、设计创新理念、新方案探索等多个方面进行了精彩解读,以下为精要内容。

  李进教授指出,传统医学为抗击肿瘤做出过一些贡献,但是有它们的局限性。随着现代医学的发展,从1941年氮芥用于治疗肿瘤开始,已有上千种治疗实体瘤的药物出现。但是,中国人自主创新的药物较少。

  当前,我国药品医疗器械产业快速发展,但是总体上与国际先进水平存在差距。为了促进药品医疗器械产业结构调整和技术创新,提高产业竞争力,满足公众临床需求,10月8日中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,持续推进审评审批制度改革,吹来了“东风”,使我国医药行业初现曙光。

  习总书记指示,我国经济发展要从“维持经济总量”向“提高经济质量”转化。这是中共中央办公厅、国务院办公厅印发该《意见》的根本原因,这与生物制药领域息息相关。

  Nature上发表过一篇文章表明,肿瘤的发生发展与300多个基因密切相关,基因组学的发展给抗肿瘤药物研发领域带来了实质突破。2001年,伊马替尼的问世标志着我们走入了分子靶向时代。从那时起,小分子靶向药物、单克隆抗体等如雨后春笋般蓬勃发展。

  李进教授首先举出克唑替尼的例子说明他的观点。李进教授指出,从ALK基因融合的发现到FDA批准克唑替尼上市仅用了短短4年时间,这是历史上从未有过的,无疑是靶向药物研发的典范。

  另外,奥希替尼是分子靶向药物耐药后治疗策略探索的经典案例;在细胞膜受体传导通路中,mTOR也是位于下游的重要靶点之一。但是mTOR虽然为精准靶点,但是由于临床研究设计不够精准,在胃癌的适应证探索中以失败告终。

  这些药物或成功或失败的先例告诉我们,基因组学研究为肿瘤治疗带来突破,驱动基因可以帮助我们筛选合适的人群实现精准治疗。因此在临床试验的设计当中不但要根据精准靶点寻找药物,还要进行精准靶点的设计。

  除了针对精准靶点设计临床研究之外,我们在设计临床研究时也需要新的模式和理念。目前,国际上比较流行、成功的设计模式/理念当属篮式试验和无缝试验。

  篮式试验是“异病同治”概念的体现:对于具有相同分子特征的不同肿瘤,可以尝试应用一种药物进行治疗。今年FDA首次基于篮式试验KEYNOTE-016批准了pembrolizumab用于治疗所有携带MSI-H/dMMR标记物的实体肿瘤。但是,篮式试验也要针对药物和肿瘤自身的具体情况具体分析,再进行设计。例如一项针对BRAF V600突变的研究表明,在肺癌等肿瘤中BRAF抑制剂的疗效尚可;而在结直肠癌患者中,有效率却为0%。

  TRK融合患者的篮式试验也取得了初步成功,被今年ASCO评选为“明星试验”。所以,篮式试验可能成为未来新靶点相关药物研究的重要模式之一。

  过去在进行临床研究时,我们会按部就班地在Ⅰ期研究成功后申报Ⅱ期研究,批准后再继续进行,以此类推。

  而现在,无缝试验(Seamless Trial)的理念越来越被重视起来。今年,美国FDA新任局长Scott Gottlieb称,无缝试验应该得到更广泛的推广,可以加速满足患者的迫切需要。

  目前的新理念倡导,Ⅰa/b,Ⅱa/b,Ⅲ期研究应连续、不停顿地进行。甚至如果Ⅱb期研究表明该药物疗效足够好、毒性足够低,可以先行批准上市,在真实世界中进一步得到验证,使更多患者能够获益。色瑞替尼、Pembrolizumab等药物的临床试验中也有无缝试验模式的成功体现。

  目前,CFDA也对药物审批流程进行了改革、创新。跨国企业也要摒弃“CFDA临床试验审批流程缓慢”的老观念,积极参与到中国的临床研究中来。

  伞式试验是根据同一疾病患者的不同分子特征,让患者接受不同治疗策略治疗的试验模式。Lung-MAP、BATTLE-1等研究等是伞式试验的优秀案例。

  在目前中国国情下,开展伞式试验还有很多的困难和挑战。△希望以后在CSCO理事会的共同领导下,我国也能成功开展自己的伞式试验,使更多患者获益。

  由于具有研发成本低、推动上市进程快等特点,单臂试验是目前美国较为流行的趋势,但是开展单臂研究也存在着多重困难。目前,美国首创型药物的临床试验占全球的80%,日本占8%左右,而中国仅占2%。

  李进教授指出,单臂研究开展十分困难,并且一旦失败代价很大。单臂研究需要满足对照数据可靠、确保充分治疗、疗效评价可靠、安全数据充分等等条件,才能得到认可。

  例如Pembrolizumab在胃癌三线治疗中的Keynote 059单臂研究,患者的中位OS达到了5.5个月,在欧美均引起了较大反响;而既往阿帕替尼在中国胃癌患者三线治疗中的研究,中位OS却达到了7.6个月。很显然,Pembrolizumab没有远远超过历史数据,依靠Kenote 059研究不能在中国取得适应证。

  李进教授也呼吁,国内的制药企业需要多多探索、多多研发,祝愿以后单臂试验可以在中国发展地更好。

  李进教授指出,我们要更加重视我国自主发起的临床研究,推动中国临床研究发展进程也是CSCO未来三大任务之一。

  例如,一项SBRT用于原发肿瘤或肝转移灶的单中心,Ⅰ/Ⅱ期临床研究也会被ESMO结直肠癌指南收录,作为证据之一;一项研究者自主发起的,Darafenib联合Trametinib治疗BRAF V600E突变结直肠癌患者的临床研究也被纳入了ESMO指南。

  我国秦叔逵教授自主发起的临床研究也同样被CFDA认可,并且纳入了CSCO肝癌诊疗指南中。所以,即使自主发起的临床研究也十分重要。如果结果较好,同样可以对指导诊疗决策起到很大帮助。

  另外,蛋白组学、基因组学、细胞因子、高通量基因沉默技术等对于新靶点、新药物的探索也非常重要,值得进一步研究、开展。并且,我们也需要重视临床研究的质量控制。只有临床研究的质量得以保证,才能得到国内外同行的认可。

  李进教授还对东方医院-始达Ⅰ期临床试验中心进行了简要介绍。该临床研究中心致力于为上海甚至全国的制药企业提供高质量的临床研究基地,为中国的新药研发做出重要贡献,造福广大患者。

  最后,李进教授总结道,十九大报告提出“人民健康是民族昌盛和国家富强的重要标志”,实施健康中国战略,这是历史的机遇也是时代的使命。希望大家在以秦叔逵教授、程颖教授、梁军教授等等专家共同组成的CSCO理事会的领导下,迎接抗肿瘤事业一个又一个的胜利,为健康中国助力!

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